Клиническая эффективность йодантипирина при клещевом энцефалите
А.В. Лепехин, заведующий кафедрой инфекционных болезней с эпидемиологией СГМУ г. Томска, д.м.н.. профессор
А.С. Саратиков, заведующий кафедрой фармакологии СГМУ г. Томска. д.м.м., профессор
Е.В. Портнягина, ассистент кафедры инфекционных
болезней с эпидемиологией СГМУ. K.M.H.
Постоянной угрозой здоровью населения Сибири является наличие очагов тяжелого заболевания вирусной этиологии - клещевого энцефалита. За последние 15-20 лет заболеваемость в Сибирском регионе возросла в 10-15 раз, превышая средний показатель по Российской Федерации в 8 раз. В клинике для специфической профилактики и этиотропной терапии клещевого энцефалита используют человеческий противоэнцефалитный иммуноглобулин. Этот препарат, как показал С.О. Григорян с соавторами, подавляет у человека основную естественную противовирусную систему защиты - образование интерферона. До последнего времени в мире отсутствовали средства, повышающие неспецифическую резистентность организма к вирусу клещевого энцефалита.
В результате многолетних исследований кафедры фармакологии СГМУ, кафедры микробиологии Новосибирского медицинского института и Проблемной лаборатории синтеза лекарственных веществ Томского политехнического университета, при участии Томского НИИ вакцин и сывороток получен и детально исследован оригинальный противовирусный препарат, индуктор интерферона -Йодантипирин. Препарат и его лекарственная форма (таблетки по 0,1) разрешены Министерством здравоохранения РФ для применения в медицинской практике (Регистрационные удостоверения 96/316/2 и 96/316/5).
Йодантипирин существенно повышает функциональную активность клеток культуры ФЭЧ и индуцирует их антивирусную резистентность в отношении ряда группы вирусов: Коксаки (А13, А18, А21, В1, В4, В6), везикулярного стоматита, клещевого энцефалита, гриппа, парагриппа, герпеса. Ингибирующая доза препарата (ИД so) в отношении ряда тест-вирусов в культуре клеток куриных эмбрионов составляет 5-10 мкг/кг, а химиотерапевтический индекс 100-200.
Йодантипирин обладает интерферонстимулирующей активностью в организме мышей и культуре спленоцитов, индуцируя выработку (3-интерферона (ИФ) "позднего" типа (титр ИФ в сыворотке крови мышей нарастает в течение суток с 8 до 256 ИЕбо/мл), что в определенной степени обусловливает противовирусное действие соединения.
Изучение иммунотропных свойств Йодантипирина выявило его иммуномодулирующее действие в отношении эритроцитарного и вирусного антигенов. При курсовом введении крысам препарат стимулирует В-звено иммунитета (увеличивает число антителообразующих клеток в селезенке и лимфоцитов периферической крови) и моноцитарный росток костномозгового кроветворения, способствуя накоплению малых лимфоцитов в лимфоидных органах и экспресии Рс-рецепторов на мононуклеарах перитонеального экссудата. Сочетание противовирусной, интерфероногенной и иммуностимупирующей активности Йодантипирина послужило основанием для испытания его эффективности при тяжелом экспериментальном КЭ. Препарат в дозе 50 мг/кг внутрь проявил высокий защитный эффект при профилактическом и особенно при лечебном назначении.
Значительная эффективность Йодантипирина как индуктора ИФ при клещевом энцефалите, по-видимому, обусловлена тем, что вирус клещевого энцефалита не только фагоцитируется лейкоцитами, но и накапливается а них. Вместе с тем, лейкоциты являются одним из основных продуцентов ИФ.
Детальное токсикологические исследования показали, что Йодантипирин малотоксичен в условиях острого и хронического эксперимента, не обладает мутагенными, эмбриотоксическими. тератогенными, аллергогенными и иммунотоксическими свойствами.
Клиническое испытание Йодантипирина проведено в клинике инфекционных болезней СГМУ. В проведенном исследовании из 130 больных лихорадочной формой клещевого энцефалита 50 человек получали Йодантипирин (1 группа), 46 пациентов - иммуноглобулин (2 группа) и 34 больным назначали комбинированную терапию: иммуноглобулин + Йодантипирии (3 группа).
Йодантипирин применяли в виде таблеток по 100 мг внутрь после еды по следующей схеме: по 300 мг х 3 раза в день в течение первых двух дней, по 200 мг х 3 раза в день в течение последующих 2-х дней и по 100 мг х 3 раза в день в течение следующих 5 дней. Иммуноглобулин, титрованный против вируса клещевого энцефалита (титр 1:80), вводили по 3-6 мл внутримышечно в течение 3 суток. Кроме того. всем больным проводилась патогенетическая и симптоматическая терапия.
Результаты лечения оказались следующими. Продолжительность лихорадочного периода у больных, получавших специфический иммуногпобулин, в среднем составила 3,7 суток. Данный период оказался достоверно короче по времени у пациентов, лечившихся Йодантипирином: 2.7 + 0,3 (р меньше 0.05), причем у половины больных нормализация температуры тела отмечена в первые два дня приема препарата. У больных на фоне совместного применения Йодантипирина и иммуноглобулина температура тела нормализовалась на 4 + 0.5 день от начала терапии, т.е. данный период оказался у них достоверно продолжительнее, чем у лиц из 1-ой группы (р меньше 0,01). Существенные различия зарегистрированы и э продолжительности ряда других симптомов. У пациентов, получавших Йодантипирин, общеинфекционные проявления заболевания купировались быстрее, чем у пациентов из групп сравнения: головная боль - в 1,4 и 1,9 раза. тошнота в -1,8 и 2 раза, слабость в - 1.4 и 1, 6 раза. Аналогичные результаты получены и при наблюдении ряда других симптомов: боль в глазных яблоках исчезала в среднем в 1,7 раза быстрее у больных из первой группы, чем у пациентов, получавших иммуноглобулин, и в 1,5 раза быстрее, чем у пациентов, получавших комбинированную терапию; светобоязнь прекращалась также быстрее соответственно в 2 и 1,6 раз.
Постинфекционный астенический синдром среди перенесших лихорадочную форму клещевого энцефалита наблюдался значительно реже у лиц, получавших в острый период заболевания Йодантипирин, чем у реконвалесцентов из групп сравнения. Продолжительность указанного синдрома была также короче у лиц, входивших в первую группу.
Также мы изучали состояние иммунной системы у больных клещевым энцефалитом и влияние на нее различных схем лечения. В остром периоде изменения в балансе иммунологических показателей прежде всего касались Т-клеточного звена иммунитета: было выявлено снижение количества Т-лимфоцитов, их супрессорной и хелперной фракций, а также снижение количества больших гранулярных лимфоцитов и значительное угнетение естественной и антителозависимой цитотоксичности лимфоцитов.
У всех пациентов, леченных сравниваемыми препаратами, в период ранней реконвалесценции количество Т-лимфоцитоа увеличивалось, нормализация же уровня ТФР-Т-лимфоцитов происходила быстрее под влиянием Йодантипирима. На фоне терапии специфическим иммуноглобулином и Йодантипирином отмечена нормализация содержания БГЛ. иммуноглобулинов класса Ig М, индекса АЗЦТ. Через 1 месяц после лечения наблюдали статистически достоверное увеличение индекса естественной цитотоксичности лимфоцитов, а через 6 месяцев у реконвалесцентов, получавших в остром периоде заболевания Йодантипирин, данный индекс даже превысил подобный показатель у здоровых доноров Следовательно, оба препарата оказывают положительное влияние на показатели иммунологического статуса при клещевом энцефалите, но данный эффект проявляется несколько быстрее при лечении Йодантипирином.
Установлено также, что Йодантипирин не оказывает депрессивного действия на формирование специфического гуморального иммунитета. Кроме того, продолжительность антигенемии вируса клещевого энцефалита была короче у лиц, леченных этим препаратом.
Таким образом, применение Йодантипирина свидетельствует о значительной терапевтической эффективности его при лихорадочной форме клещевого энцефалита. Препарат не оказывает депрессивного влияния на клеточный и гуморальный иммунитет. Учитывая хорошую переносимость данного препарата, отсутствие побочных эффектов при его применении, мы считаем целесообразным использование Йодантипирина в качестве лечебного средства При клещевом энцефалите.
Химическое происхождение и свойства йодантипирина
1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон - препарат, относящийся к группе нестероидных противовоспалительных средств, производных пиразола. Предшественником препарата является антипирин, из которого синтезирован 4-йодантипирин путем замещения подвижного атома водорода в 4 положении пиразолона на атом йода. Йод связан с атомом углерода прочной ковалентной связью.
Для препаратов группы пиразола характерно противовоспалительный, жаропонижающий и болеутоляющий виды действия.
Вкратце перечислим основные механизмы, лежащие в основе этих эффектов. Производные пиразола (ПП) уменьшают дегрануляцию тучных клеток, что предупреждает освобождение различных медиаторов воспаления. В частности это относится и к простогландинам, содержащимся в липидных слоях клеточных мембран. В их образовании принимают участие лизосомные ферменты, содержащиеся в лизосомах. Противовоспалительные эффекты ПП обусловлены их подавляющим влиянием на ферменты, синтезирующие простогландины, а так же торможением синтеза арахидоновой кислоты, являющейся их предшественником. Кроме того, что эти медиаторы играют важную роль в процессе воспаления, доказано их участие в патогенезе опухолевых заболеваний.
Показано, что ПП оказывают также мембраностабилизирующее влияние на клеточные мембраны, что, несомненно, играет важную роль не только в процессе торможения воспаления. Так же препараты снижают проницаемость сосудов в области воспаления, что снижает гиперемию и отек пораженного участка (это эффект важен при терапии термических ожогов и токсическом отеке легких).
Одним из энергетических компонентов противовоспалительного действия является снижение интенсивности биологического окисления, торможение связанных с ним процессов фосфорилирования и, следовательно, угнетение образования АТФ в митохондриях. Этот факт имеет положительное значение при токсическом гепатите, резко нарушающем энергетический обмен в печеночных клетках. Кроме того, торможение ПП пролиферативных процессов, характерных для воспаления, обусловлено подавлением биоэнергетики, что не исключает прямого активирующего влияния на белоксинтезирующие системы и функциональную активность клеток.
Таким образом, противовоспалительный эффект является комплексным, и основные компоненты этого эффекта нашли свое отражение в фармакологических свойствах препарата 4-ЙА.
Помимо вышеперечисленных эффектов, ПП, в зависимости от исходной структуры, могут подавлять репродукцию РНК- или (и) ДНК-содержащих вирусов. Существуют данные о том, что ПП в инфицированной вирусом и нормальной ткани значительно сокращают все параметры митотического цикла деления клетки, что свидетельствует о большой интенсивности обменных процессов в клетке и интенсивном синтезе ДНК (т.е. противовирусное действие ПП зависит от функциональной активности клеточного генома). Очевидно, их антивирусное действие реализуется на стадии репродукции вируса при участии генома клетки, и осуществляется на стадии транскрипции генетической информации. Существует предположение, что антивирусное действие является результатом феномена образования и выделения человеческими клетками видонеспецифичных антивирусных ингибиторов (отличных от ИФ).
4-ЙА, обладая всеми вышеперечисленными свойствами ПП, вместе с тем малотоксичен и не имеет скрытой токсичности. Ранее экспериментально было показано, что 4-ЙА наряду с этим является эффективным индуктором интерферона (ИФ). 4-ЙА уже через 6 ч индуцировал уровень ИФ 4-х кратно превышавший контрольный, динамика продукции ИФ становилась более стабильной, в поздние сроки наблюдения (48-72 ч) содержание ИФ было в 4-8 раза выше контрольного. Предварительное введение препарата в 8-16 раз увеличивало продукцию ИФ в поздние сроки (48-72 ч) по сравнению с контролем.
В результате этих же исследований было установлено отсутствие прямого интерфероногенного действия препарата, что позволило предположить наличие опосредованного механизма усиления продукции ИФ. В конечном итоге, в основе фармакологического действия 4-ЙА лежит способность подавлять биосинтез и активность простогландинов, оказывающих в свою очередь ингибирующее влияние на продукцию ИФ. Была также установлена стимуляция продукции вируснейтрализующих антител при иммунизации мышей вирусным антигеном, обусловленная 4-ЙА, который, предположительно, стимулирует продуктивную фазу антителогенеза. При этом было показано, что внутрибрюшинное введение препарата было более эффективным, чем внутрижелудочное.
В эксперименте показано, что 4-ЙА способен подавлять репродукцию ряда РНК-содержащих вирусов в культурах клеток (вместе с тем препарат активен и в отношении ДНК-содержащих вирусов, например вируса герпеса). Препарат оказывает стабилизирующий эффект на биологические мембраны и энергообмен, что может также обуславливать торможение проникновения вируса в клетку.
Таким образом, 4-ЙА обладая ИФ индуцирующей (индукция позднего кислотолабильного бетта-ИФ с пиком накопления к 48 ч, а так же альфа-ИФ) и иммуномодулирующей (комплекс фармакологических свойств ИФ с противовирусной и противовоспалительной активностью препарата, способностью 4-ЙА к индукции синтеза вируснейтрализующих антител и стимуляции клеточного иммунитета - зрелых Т- лимфоцитов, натуральных киллеров, хелперов, индукторов) является эффективным средством коррекции иммунитета при различных инфекциях (бактериальных и вирусных) и иммунодефицитных состояниях. Тормозя активность Т-супрессоров, 4-ЙА стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет.
Наибольший лечебный эффект препарата достигается при профилактическом введении, а так же в комплексной терапии тяжелых инфекционных заболеваний.
Вместе с тем остается не изученной такая сфера применения
4-ЙА как онкологические заболевания. Так, отмечена прямая зависимость между содержанием простогландина Е в первичной опухоли и степенью ее дифференцировки, а также стадией заболевания, что доказывает роль простогландина Е в механизмах регуляции роста, развития и метастазирования опухолевых клеток. Исследования показали, что рост, развитие и метастазирование злокачественных образований тесно связано с метаболизмом арахидоновой кислоты, что позволяет наметить новые области применения 4-ЙА, уже зарекомендовавшего себя как ингибитора синтеза арахидоновой кислоты. Помимо влияния на синтез медиаторов 4-ЙА также обладает антипролиферативной активностью (т.е. в больших концентрациях способен подавлять деление клеток, так что в случае подтверждения эффективности препарата встанет вопрос о разработке лекарственной формы 4-ЙА для внутривенного введения, так как только в этом случае можно будет быстро достигать высоких концентраций препарата в крови). Кроме того, индуцируемый препаратом ИФ может оказаться эффективным при лечении лейкозов и гипертромбозов. Демонстрация и подтверждение эффективности 4-ЙА существенно расширит его применение.
Итак, 4-ЙА обладает комплексом свойств, таких как противовоспалительное, антипролиферативное, вируснейтрализующее, иммунокорригирующее и интерфероноиндуцирующее, что делает его в сочетании с невысокой стоимостью уникальным препаратом. Препарат воздействует как на гуморальный, так и на клеточный иммунитет, индуцирует неспецифический и специфический иммунный ответ при инфицировании организма различными возбудителями. Именно сочетание всех этих свойств 4-ЙА позволяет предположить наличие более широкого спектра свойств препарата, нежели это используется в клинике.
